Para asegurar su dominio sobre Japón, el tiránico señor Daigo Kagemitsu sacrifica a su hijo no nacido a 48 demonios. El pacto se sella, y el bebé nace sin extremidades, solo para ser abandonado en un río caudaloso. Quince años después, una persona huérfana y astuta llamada Dororo lucha por sobrevivir en una tierra arrasada por la guerra, enfrentándose al hambre y a samuráis hostiles. Tras provocar a una banda de matones, Dororo queda sin salida hasta que un extraño enmascarado interviene, alegando sentir espíritus cercanos. Pronto aparece un monstruo del río, y el extraño revela brazos protésicos que contienen cuchillas ocultas, usándolos para derrotar a la bestia antes de desaparecer. Intrigada, Dororo sigue al hombre y insiste en acompañarlo. El extraño, Hyakkimaru, explica que los demonios robaron partes de su cuerpo y que los está cazando para recuperar su humanidad. A pesar de su aislamiento, Dororo se niega a dejar su lado. Juntos, viajan por un Japón brutal, acompañados por un perro llamado Nota, enfrentándose a los horrores tanto del mundo espiritual como de la crueldad humana.
