Simon y Kamina crecen en una aldea subterránea profunda, oculta del legendario mundo de la superficie. Kamina es un rebelde salvaje e impulsivo, decidido a forjar su propia leyenda, mientras que Simon es un chico tímido sin sueños reales. Un día, mientras excava en la tierra, Simon descubre un objeto extraño que resulta ser la llave de activación de una antigua máquina de guerra, a la que ambos llaman Lagann. Con su nueva arma, Simon y Kamina repelen un ataque repentino desde la superficie, ayudados por Yoko Littner, una feroz pelirroja con un gran rifle que deambula por el mundo de arriba.
Tras la batalla, el cielo se vuelve visible por primera vez, lo que inspira a Simon y Kamina a emprender un viaje con Yoko a través de la árida superficie. Pronto se unen a la lucha contra las "Bestias Humanoides", monstruos humanoides que atormentan a los restos de la humanidad usando poderosos mechas llamados "Gunmen". A pesar de enfrentar dificultades y pérdidas, el trío lucha valientemente contra estos enemigos junto a otros supervivientes para recuperar la superficie, descubriendo gradualmente un misterio que abarca toda la galaxia.