El Dr. Kenzou Tenma, un neurocirujano de élite comprometido con la hija del director de su hospital, disfruta de un ascenso constante en el mundo médico hasta que un incidente nocturno cambia su vida para siempre. Mientras se prepara para una cirugía, el director le ordena abandonar su paciente actual para atender urgentemente a un famoso artista. Aunque su éxito es celebrado por colegas, su prometida y el director, la decisión provoca la muerte de un humilde trabajador inmigrante, desencadenando en Tenma una profunda crisis moral.
Cuando se presenta una situación análoga, el Dr. Tenma se mantiene firme y decide operar a un niño llamado Johan Liebert en lugar del alcalde de la localidad. Esta elección acarrea consecuencias graves para él, incluyendo la pérdida de su estatus social. No obstante, tras las misteriosas muertes del director y otros dos médicos, su posición se restablece; al carecer de pruebas contra él, es exonerado y finalmente asciende a la dirección del hospital.
Nueve años después, al salvar la vida de un criminal, el pasado del Dr. Tenma vuelve para atormentarlo, enfrentándolo de nuevo al monstruo que alguna vez operó. Ahora debe embarcarse en una persecución para expiar el caos provocado por la persona a la que salvó.