La invasión de la especie D2, desatada por un meteorito negro, ha sumido a los Estados Unidos de América en el caos. Debido a que estas criaturas detestan la música, las autoridades prohibieron todas las interpretaciones melódicas para evitar más pérdidas de vidas, una restricción que aún se aplica en 2047. La única defensa de la humanidad reside en las Musicarts, jóvenes mujeres que personifican composiciones clásicas, y sus compañeros, los Conductors. Cuando un ataque D2 convierte a Takt Asahina, una persona prodigiosa del piano y desapegada, en un Conductor, este forma un vínculo con Destiny, una Musicart. El ataque también acaba con la vida de Cosette, la hermana menor de Anna Schneider. Para estabilizar el pacto entre Takt y Destiny, los tres emprenden un peligroso viaje hacia el Cuartel General de Symphonica en la ciudad de Nueva York. Takt anhela volver a tocar, aunque su música atrae a los monstruos que teme, mientras que la estricta adhesión al deber de Destiny causa frecuentes complicaciones. Enfrentados a carreteras infestadas de D2 y diversos obstáculos, el grupo debe encontrar una manera de llegar con vida a la ciudad de Nueva York.