Als Wissenschaftler ein Fossil des Mysteriösen Pokémon Mew ausbeuten, erschaffen sie Mewtwo, ein Legendäres Pokémon, das als Waffe der Zerstörung konzipiert wurde und den Naturgesetzen trotzt. Als Mewtwo ein Bewusstsein entwickelt und seine Herkunft verabscheut, startet es einen Rachefeldzug gegen seine menschlichen Erschaffer. Satoshi, Pikachu und ihre Freunde werden in dieses Chaos verwickelt. Während die Zukunft der Pokémon-Welt auf dem Spiel steht, müssen sich die Helden Mewtwos Angriff stellen, während das Wesen selbst nach einem neuen Sinn für seine Existenz sucht.
