Es ist äußerst selten, dass ein Mädchen mit zwei getrennten Seelen geboren wird – einer menschlichen und einer Kaiju. Diese seltenen Individuen, die als „Kaiju Girls“ bezeichnet werden, erscheinen als normale Menschen, verfügen aber über die übernatürlichen Fähigkeiten von Riesenmonstern. Um diesen Kaiju Girls bei der Kontrolle ihrer Fähigkeiten und der Integration in die Gesellschaft zu helfen, wurde die International Kaiju Rescue and Mentoring Organization – abgekürzt GIRLS – gegründet.
Vor Kurzem haben drei junge Frauen das Erwachen ihrer Kaiju-Hälften durchgemacht. Die schüchterne Aki Miyashita erhält die Seele von Agira, die ernsthafte Reika Shiragane erbt Windom und die energiegeladene Miku Ushimaru bekommt Miclas. Die drei treten der Organisation GIRLS bei, wo jede lernt, ihre Kräfte zu nutzen und ihre monströsen Impulse zu kontrollieren. Mit der Ermutigung ihrer Mitmenschen beginnen Agira, Windom und Miclas jeweils zu verstehen, was es wirklich bedeutet, ein Kaiju Girl zu sein.
