Als hoffnungsloser Fall von allen um ihn herum abgetan, wandert der 27-jährige Arata Kaizaki nach dem Verlassen seiner ersten Firma von Job zu Job. Sein monotoner Alltag erfährt eine dramatische Wendung, als er Ryou Yoake vom ReLife-Forschungsinstitut trifft, der ihm mit einer mysteriösen Pille die Möglichkeit bietet, sein Leben zu verbessern. Ohne zu zögern schluckt Arata das Mittel und erwacht am nächsten Tag, um festzustellen, dass er wieder das Aussehen eines 17-Jährigen hat.
Bald stellt Arata fest, dass er Teil eines einzigartigen Experiments ist und für ein Jahr als Austauschschüler die Oberschule besuchen muss. Zwar glaubt er zunächst, dass seine Erfahrung als Erwachsener ihm den Weg ebnen würde, doch bereits am ersten Tag sieht er sich eines Besseren belehrt: Er scheitert an allen Tests, ist außer Form und kann sich nicht an die neuen Schulregeln anpassen, die sich im letzten Jahrzehnt entwickelt haben. Um alles noch schwieriger zu machen, wird Ryou beauftragt, ihn zu beobachten, was zu ständiger Frustration führt. ReLIFE begleitet Aratas Ringen, sich an sein chaotisches neues Leben anzupassen und frühere Fehler zu vermeiden, während er nach und nach mehr über seine Mitschüler erfährt.
