Bis 2199 liegt die Erde in Trümmern nach einem brutalen Angriff des Gamilas Empire. Die Überlebenden haben sich unter die Erde zurückgezogen, um der verstrahlten Einöde über ihnen zu entgehen, doch während die tödliche Strahlung stetig vordringt, wird ihr Zufluchtsort unhaltbar. Da die totale Auslöschung in nur einem Jahr droht, ersetzt Verzweiflung die Hoffnung. Jeder vorherige Versuch zu fliehen oder sich zu wehren, wurde von den außerirdischen Kräften schnell niedergeschlagen. Eine verzweifelte Übertragung vom fernen Planeten Iscandar in einer benachbarten Galaxie bietet jedoch einen möglichen Rettungsanker. Im Geheimen entwickelt die Earth's Self Defense Force einen Superschnellantrieb für die Reise. Das Schlachtschiff Yamato aus dem Zweiten Weltkrieg wird mit fortschrittlichen Waffen nachgerüstet und mit einer tapferen Besatzung bemannt, wodurch es sich in die Space Battleship Yamato verwandelt. Gemeinsam begeben sie sich auf eine gefährliche Reise durch den Kosmos, um die Menschheit vor ihrem bevorstehenden Untergang zu retten.