Takashi Natsume siempre se ha sentido un marginado por su peculiar capacidad de percibir a los youkai. Tras pasar de un hogar de acogida a otro, creció en el aislamiento y la soledad, terminando por distanciar a sus cuidadores y compañeros al comprender que nadie creería en sus vivencias. Esta soledad se ve interrumpida cuando, por accidente, rompe una barrera espiritual, liberando a Madara, un espíritu poderoso disfrazado de gato de la suerte. Madara reconoce el notable parecido de Natsume con su difunta abuela, Reiko Natsume, una paria que ganó infamia en el mundo youkai al crear el Libro de los Amigos. Natsume ahora posee este volumen, que tiene el poder de invocar a los youkai cuyos nombres Reiko había conquistado. Sin interés en ejercer tal poder, Natsume guarda el libro para honrar el recuerdo de su abuela y protegerlo de youkai maliciosos. Llega a un acuerdo con Madara: al final de su tiempo, el espíritu recibirá el libro y, a cambio, servirá como guardaespaldas no oficial de Natsume bajo la apariencia de Nyanko-sensei. Guiado por su nuevo objetivo de liberar a los youkai que Reiko había sellado, las conexiones de Natsume tanto con el mundo humano como con el mundo youkai comienzan a fortalecerse gradualmente.