En el otoño de 2005, un año después de los eventos del juego Resident Evil 4, zombies aparecen inesperadamente en un aeropuerto de Estados Unidos por razones que aún no se explican. Esta repentina aparición de muertos vivientes desencadena un posible brote, sumiendo la zona en el peligro.

En esta entrega

En 2006, se descubre que la red de la Casa Blanca tiene rastros de acceso no autorizado a archivos presidenciales secretos. El agente federal estadounidense Leon S. Kennedy se encuentra entre los invitados a investigar, pero cuando las luces se apagan repentinamente, él y el equipo SWAT deben combatir una ola de zombis misteriosos. Mientras tanto, Claire Redfield, miembro del personal de TerraSave, mientras apoya a refugiados en un país que visitó, se encuentra con un extraño dibujo hecho por un joven que parece representar a una víctima de infección viral. Perseguida por ello, comienza su propia investigación. A la mañana siguiente, Claire va a la Casa Blanca para solicitar un centro de bienestar, donde se reúne inesperadamente con Leon y le muestra el dibujo del niño. Leon intuye un posible vínculo entre el brote de zombis en la Casa Blanca y el dibujo, pero le dice a Claire que no hay conexión y se va. Con el tiempo, estos dos brotes de zombis distantes conducen a eventos que sacuden a la nación hasta sus cimientos.