鋼の錬金術師 ブラザーフッドでは、エドワード・エルリックとアルフォンス・エルリックの人生は、亡き母を蘇らせようとする錬金術の試みが裏目に出たことで、取り返しのつかない変化を遂げる。人体錬成という禁忌を犯した代償として、兄弟は恐ろしい代償を払うことになる。アルフォンスは肉体のすべてを失い、エドワードは自身の手足を犠牲にして弟の魂を鎧に固定したのだ。
隣人のピナコ・ロックベルとその孫娘で、エドワードのために高度な義肢オートメイルを製作する才能ある技術者ウィンリィの元に身を寄せた後、兄弟は危険な旅に出発する。彼らの目的は、伝説の賢者の石——等価交換の法則を無効化できる人工物——を使って自らの体を取り戻すことである。エドワードが強大な錬金術師として頭角を現し、「鋼の」という称号を得るにつれ、彼らの追求は世界の命運をも脅かす広大な陰謀へと巻き込まれていく。